Neuro-muskuläre Krankheiten
Rehabilitation
Senioren, Vegetarier und Rekonvaleszente
Gehirn und Nervenzellen
Skelettmuskulatur und Sport
Zellschützende Wirkungen
Hoher Energieverbrauch
Creatine Kinase
Bibliographie
Das Kreatin-Kinase System ist wichtig für die Erhaltung der maximalen Energieaufladung und des Energie-gleichgewichts in Zellen und Geweben mit hohem, fluktuierendem Energieverbrauch, wie z.B. Skelett- und Herzmuskel, Gehirn und Nervengewebe, u.a. (Wallimann et al. 1992). Kreatin, eine natürliche Körpersubstanz, gewinnt immer mehr Bedeutung als wirksamer Nahrungsmittelzusatz und sinnvolles Nahrungsergänzungsmittel (Wallimann 2007) zur Verbesserung der Muskelkraft und Leistung in Sport und Alltag, sowie für die Rehabilitation und während der Rekonvaleszenz (Hespel et al. 2001). Neulich wurde zudem gezeigt, dass Kreatin auch die mentale Konzentrations- und Merkfähigkeit fördert und die geistige Ermüdung verlangsamt (Watanabe et al. 2002; Rae et al. 2003). Kreatin wird auf Grund seiner zellschützenden Wirkung bereits auch bei verschiedenen neuromuskulären- (Muskeldystrophie) und neuro-degenerativen Erkrankungen (ALS, MS, Parkinson und Huntington) als wertvolle Hilfstherapie eingesetzt (Wallimann et al. 1999, Wyss & Schulze 2002).
Schädigung von Zellen durch Sauerstoffradikale als Prozess des Alterns
Eine ganze Anzahl von altersbedingten und degenerativen Erkrankungen gehen einher mit- oder werden verursacht durch Schädigung der Zellen via hoch-reaktive Sauerstoffradikale [Wasserstoffperoxid und Superoxid, sowie aggressive Hydroxylradikale und das überaus reaktive Peroxynitrit. Diese Sauerstoffradikale entstehen unter gewissen Zell-Stress-Bedingungen, u.a. verursacht durch eine kompromitierte Zellenergetik (chronisch erniedrigte ATP-Konzentration und als Folge davon chronisch erhöhte Kalzium-Konzentration in der Zelle). Chronische Belastung der Zellen mit Sauerstoffradikalen und Kalzium kann zum Zelltod, vor allem von Nervenzellen, führen und neurodegenerative Krankheiten, wie ALS (amyotrophe Lateralsklerose) etc. auslösen. Dieselben Radikale werden aber auch bei anstrengender physischer und psychischer Leistung in den Energiefabriken der Zellen, den Mitochondrien, gebildet und unter normalen Bedingungen grösstenteils entgiftet. Falls mit der Ernährung zuwenig Stoffe mit anti-oxidativer Kapazität [Vitamin E und C, Mineralien (Selen), sowie sekundäre Pflanzenstoffe, wie Lycopin (roter Tomatenfarbstoff)] etc. eingenommen werden, können die in den Zellen gebildeten Sauerstoffradikale nicht oder nur zum Teil entgiftet werden.
Eigenschaften von Kreatin als anti-oxidativer Wirkstoff
In einer neuen Arbeit von Lawler et al. (2002) wurde nun gezeigt, dass Kreatin in der Lage ist, wirkungsvoll gewisse Arten von freien Sauerstoffradikalen zu neutralisieren (entgiften). Während durch Kreatin die Konzentrationen von Wasserstoffperoxid nur wenig erniedrigt wurde, konnte durch physiologische Konzen-trationen von Kreatin sowohl Superoxid und Peroxinitrit, sowie auch ABTS+, ein kationische Radikal (2.2-azino-bis(2-ethylbenzothiazoline -6-sulfonic acid) effizient entfernt werden. Das ist die erste wissenschaftlich begründete experimentelle Evidenz, dass Kreatin das Potential hat, direkt als Antioxidans gegen freie Radikale und reaktive Sauerstoffverbindungen zu agieren. Diese Tatsache ist insofern von Bedeutung, als dass Kreatin in Muskel und Nervenzellen in relativ hohen Konzentrationen (5-50 mM!) vorkommt.
Kreatin als Anti-Aging Substanz
Die Tatsache, dass Kreatin positiv in drei fundamentale Prozesse eingreifen kann, die bekanntlich für die Degeneration und das Altern von Zellen und Geweben verantwortlich sind, 1) ein chronisches Energiedefizit der Zellen, 2) eine chronische Erhöhung der intrazellulären Kalzium-Konzentration und 3) eine erhöhte Produktion und Konzentration von freien Sauerstoffradikalen in der Zelle, zeigt, dass Kreatin das Potential für eine ideale Anti-Aging Substanz hat (Wallimann 2007; Wyss et al. 2007). Durch Kreatin-Supplementation (2-4 Gramm pro Tag während Werktagen mit Pause jeweils übers Wochenende) können nachweislich 1) der zelluläre Energiestatus in Muskel, Hirn und Nerven verbessert (Terjung et al.2000), 2) eine chronische Überladung der Zellen mit Kalzium minimiert (Pulido et al. 1998) und offenbar auch 3) aggressive Sauerstoffradikale eliminiert werden (Lawler et al. 2002; Meyer et al. 2006). Dadurch kann das Absterben von Zellen, gezeigt mit gestressten Nervenzellen in Zellkultur (Brewer and Wallimann 200) und Geweben, gezeigt am dystrophen Muskel der mdx Maus in vivo, verhindert werden (Passaquin et al. 2002).
Kreatin ist wichtig für die Immunabwehr
Die Fresszellen (Makrophagen), die für die Eliminierung von Bakterien und Viren im Körper von vitaler Bedeutung sind, enthalten das Kreatinkinase System und brauchen für die Phagozytose (Fressprozess) von solchen Eindringlingen Phospho-Kreatin als Energiequelle (Loike et al. 1979). Kreatin und Phospho-Kreatin scheinen bei systemischen Infektionen beim Menschen eine direkte Schutzwirkung als Energiepuffer zu spielen (Lara et al. 1998).
Schützende Wirkung von Kreatin (Energie-Frühsymptom) gegen die Toxizität von Glutamat und b-Amyloid in den Hippocampus-Neuronen der Ratte
G.J. Brewer and *Theo W. Wallimann: J. Neurochem. 74, 1968–1978 (2000).
Der Verlust an ATP, das für die Ionen-Homöostase notwendig ist, ist ein früher Vorgang in der Neurotoxizität von Glutamat und b-Amyloid (Ab). Unsere Hypothese ist, dass Zellen, denen man Kreatin zuführt, mehr Phosphokreatin (PCr) produzieren und so grössere Energiereserven schaffen für die Neuroprotektion gegen Stressoren. In serum-freien Kulturen sind Glutamat-Konzentrationen von 0,5-1,0 mM für die embryonalen Hippocampus-Neuronen toxisch. Kreatin zu 0,1 mM verminderten die Glutamat-Toxizität stark. Kreatin (1 mM) konnte bis zu 2 Std. später als Glutamat beigefügt werden, um einen Schutz von 24 Std. zu erreichen. In Verbindung mit dem neurotoxischen Schutz von Kreatin während der ersten 4 Std. blieben die PCr Spiegel konstant und die PCr/ATP-Spiegel erhöhten sich. Morphologisch schützte Kreatin gegen die glutamat-induzierte, dentrische Provokation. Die embryonalen Neuronen, die während 24 Std. der Toxizität von Ab (25-35) ausgesetzt wurden, konnten mit Kreatin ebenfalls teilweise geschützt werden. Während der ersten 6 Std. Behandlung mit Ab plus Kreatin erhöhte sich das molare Verhältnis von PCr/ATP in den Neuronen von 15 auf 60. Die Neuronen von erwachsenen Ratten wurden mit Kreatin auch während einem 24-stündigen Kontakt mit Ab (25-35) teilweise geschützt, aber der Schutz der Neuronen bei alten Ratten war reduziert. Diese Resultate lassen vermuten, dass erhöhte Energiereserven in der Lage sind, die Neuronen gegen wichtige zytotoxische Substanzen zu schützen. Patient mit neurodegenerativen Krankheiten könnten von der oralen Verabreichung von Kreatin Nutzen ziehen.
Kreatin Supplementierung normalisiert die Mutagenese der mitochondrialen DNA sowie deren funktionellen Folgen Berneburg M et al.: J Investieren Dermatol. 2005-Aug; 125 (2):213-20
Die Mutation der mitochondiralen (mt) DNA spielt eine Rolle in der Neurodegeneration, im normalen Altern, in der vorzeitigen Alterung der Haut (Photoagjng), und in Tumoren. Wir und andere konnten zeigen, dass die mtDNA Mutationen in vitro in Hautzellen eingeleitet werden kann – auch bei der normalen menschlichen Haut in vivo durch Wiederholung von sublethaler, ultravioletter (UV)-A-Bestrahlung. Diese Mutationen werden unter Sauerstoff hervorgerufen und verharren in der menschlichen Haut als langanhaltende Biomarker der UV-Bestrahlung. Obwohl mtDNA ausschliesslich die Atmungskette kodiert, die Beteiligung des Energiemetabolismus in der mtDNA Mutagenese beeinflusst, wurde die schützende Rolle des Kreatins bis heute nicht gezeigt. Wir bewerteten die Höhe der Mutations-Marker der mtDNA, dem sogenannten allgemeine Löschen durch Echtzeit PCR. Die Induktion des allgemeinen Löschens wurde parallel durch eine messbare Abnahme des Sauerstoff-Verbrauchs eingeleitet, mitochondrialen Membranenpotential, und ATP-Gehalt, sowie einer Zunahme der Matrix-Metalloproteinase-1. Die mitochondriale Mutagenese, sowie die funktionellen Folgen, konnten durch die Erhöhung der intrazellulären Kreatin-Spiegel normalisiert werden. Diese Daten zeigen, dass die Zunahme des Energieüberträgers Kreatin von funktionell relevanten, altersabhängigen Veränderungen der mitochondrialen DNA schützt.
Mitochondrial creatine kinase activity prevents reactive oxygen species generation:
antioxidant role of mitochondrial kinase-dependent ADP re-cycling activity.
Meyer LE, Machado LB, Santiago AP, da-Silva WS, De Felice FG, Holub O, Oliveira MF, Galina A. Instituto de Bioquímica Médica, Programa de Biofísica e Bioquímica Celular and Programa de Biologia Molecular e Biotecnologia. J Biol Chem. 2006 Dec 8;281(49):37361-71. Epub 2006 Oct 6.Click here to read Links
As recently demonstrated by our group (da-Silva, W. S., Gómez-Puyou, A., Gómez-Puyou, M. T., Moreno-Sanchez, R., De Felice, F. G., de Meis, L., Oliveira, M. F., and Galina, A. (2004) J. Biol. Chem. 279, 39846-39855) mitochondrial hexokinase activity (mt-HK) plays a preventive antioxidant role because of steady-state ADP re-cycling through the inner mitochondrial membrane in rat brain. In the present work we show that ADP re-cycling accomplished by the mitochondrial creatine kinase (mt-CK)regulates reactive oxygen species (ROS) generation, particularly in high glucose concentrations. Activation of mt-CK by creatine (Cr) and ATP or ADP, induced a state 3-like respiration in isolated brain mitochondria and prevention of H(2)O(2) production obeyed the steady-state kinetics of the enzyme to phosphorylate Cr. The extension of the preventive antioxidant role of mt-CK depended on the phosphocreatine (PCr)/Cr ratio. Rat liver mitochondria, which lack mt-CK activity, only reduced state 4-induced H(2)O(2) generation when 1 order of magnitude more exogenous CK activity was added to the medium. Simulation of hyperglycemic conditions, by the inclusion of glucose 6-phosphate in mitochondria performing 2-deoxyglucose phosphorylation via mt-HK, induced H(2)O(2) production in a Cr-sensitive manner. Simulation of hyperglycemia in embryonic rat brain cortical neurons increased both DeltaPsi(m) and ROS production and both parameters were decreased by the previous inclusion of Cr. Taken together, the results presented here indicate that mitochondrial kinase activity performed a key role as a preventive antioxidant against oxidative stress, reducing mitochondrial ROS generation through an ADP-recycling mechanism.